デクスメデトミジンの薬理学的特徴と高齢患者の術後せん妄に対するその応用

術後せん妄とは、外科手術を受けた後に患者に起こるせん妄を指します。意識レベルの障害や認知障害が主な特徴で、状態の変動が大きく、罹患期間は比較的短い。デクスメデトミジン (DEX) は、交感神経系の抑制、鎮静、中程度の鎮痛、麻酔薬の投与量の削減、術後のせん妄の軽減などの効果がある新しいタイプの鎮静催眠薬です。

近年、デクスメデトミジンは高齢患者の術後せん妄（POD）の予防と治療に使用されることが増えています。この記事では、高齢患者の術後せん妄におけるデクスメデトミジンの薬理学的特徴とその関連応用について概要を説明します。せん妄は、大手術後によく見られる合併症です。文献報告によると、65歳以上の高齢患者における術後せん妄の発生率は54.4%と高く、心筋梗塞や呼吸不全などの重篤な術後合併症に比べて有意に高い。

術後せん妄の発生は、ICU での滞在期間の延長、入院費用の増加、周術期合併症の発生率の増加、長期的な認知機能の低下など、一連の悪影響を患者にもたらす可能性があります。デクスメデトミジンは選択性の高い薬剤で、α 2 受容体アゴニストはそれぞれ中枢神経系と末梢神経系に作用し、良好な抗不安、鎮静催眠、中程度の鎮痛などの効果を発揮します。これらは、外科患者の気管挿管、麻酔維持、ICU 患者の人工呼吸のための鎮静補助剤として臨床現場で広く使用されています。

多くの文献により、デクスメデトミジンには抗炎症作用と神経保護作用があり、脳虚血再灌流傷害を効果的に緩和し、術後せん妄の発生率を低減できることが確認されています。最近の研究では、デクスメデトミジンと生理食塩水のプラセボ対照研究において、デクスメデトミジンの使用により、心臓以外の手術を受ける高齢患者の術後せん妄の発生率が対照群と比較して50％減少できることが判明しました。この記事は、臨床業務におけるより包括的なガイダンスを提供するために、塩酸デクスメデトミジンの薬理学的特徴と高齢患者の術後せん妄におけるその応用に関する一連の関連情報をまとめています。

1. 術後のせん妄

術後せん妄は、高齢、術前の認知障害、他の病気の併存疾患、外傷性ストレスなどのさまざまな要因によって引き起こされる脳機能障害であり、これらすべてが術後せん妄の発生率を増加させる可能性があります。術後のせん妄は主に意識レベルの障害、注意欠陥、認知障害として現れます。その臨床症状には、急性の発症と変動する疾患経過という 2 つの異なる特徴があります。急性発症とは、数時間または数日以内に症状が突然現れることを指します。

状態の変動とは、24 時間以内に頻繁に出現、消失、悪化、軽減する症状を指し、​​大きな変動と中間の覚醒期間が伴います。高齢患者における術後せん妄の発生率は高いですが、臨床研究では術後せん妄の 40% を予防できることが示されています。すでに術後せん妄を経験した患者については、せん妄の重症度を軽減し、せん妄の発生期間を短縮するために最大限の努力を払い、早期発見および治療の原則を遵守する必要があります。現時点では、せん妄の発症機序について明確なコンセンサスはありません。広く研究され認識されている理論には、炎症反応理論、ストレス反応理論、概日リズム理論、コリン作動性理論などがあります。

2. デクスメデトミジンの薬理学的特徴

デクスメデトミジン、化学名 4-[(1S)-1-(2,3-ジメチルフェニル)エチル]-1H-イミダゾールは、メデトミジンの右利きのエナンチオマーであり、臨床現場で一般的によく使用されるα 2 アドレナリン受容体作動薬です。抗不安、鎮静、催眠、鎮痛効果があります。

2.1 中枢神経系への影響: デクスメデトミジンの鎮静効果と催眠効果は、生理学的睡眠反応を引き起こす脳幹青斑核α 2 受容体への作用によって現れます。デクスメデトミジンの鎮痛効果は、2 つの受容体を介して青斑核、脊髄、末梢臓器 α に作用することによって実現されます。

脳腫瘍手術に関する研究では、デクスメデトミジンの鎮静作用と鎮痛作用により、脳腫瘍患者の脳代謝率と脳血流が低下し、頭蓋内圧が低下し、術後の早期抜管が容易になり、さらに麻酔薬やオピオイド薬の使用も減少することが示されました。 。従来の鎮静作用、催眠作用、抗不安作用、鎮痛作用に加えて、デクスメデトミジンには脳に対する特定の神経保護作用もあります（デクスメデトミジンの神経保護作用のメカニズムについては以下で詳しく説明します）。

2.2 呼吸器系への影響: デクスメデトミジンは、鎮静効果と催眠効果を発揮しながら、呼吸器系に軽度の影響を及ぼします。この鎮静および催眠効果は生理的睡眠に似ており、換気の変化も通常の睡眠に似ているため、呼吸抑制が少なくなります。レミフェンタニルとデクスメデトミジンの血中濃度を in vivo で比較した実験では、デクスメデトミジンの血中濃度は 2.4 μ G/L に達し、デクスメデトミジンの呼吸抑制効果は観察されませんでした。しかし、デクスメデトミジンは咽頭の筋肉の緊張を緩めることによって気道閉塞を引き起こす可能性があり、臨床投薬では有害事象を避けるために依然として綿密な観察が必要です。

2.3 心血管系への影響: デクスメデトミジンの心血管系への影響は、主に心拍数の低下と全身血管抵抗の低下として現れ、心拍出量の低下と低血圧を引き起こします。デクスメデトミジンの血圧に対する効果は双方向の効果として現れることがあり、低濃度のデクスメデトミジンは血圧を低下させ、高濃度のデクスメデトミジンは高血圧を上昇させます。

デクスメデトミジンの最も一般的な副作用は、主に低血圧や徐脈などの心血管有害事象の発生です。主な理由は、デクスメデトミジンが心臓のα 2 受容体を刺激し、交感神経系を阻害し、反射性徐脈や低血圧の発生を引き起こすためです。デクスメデトミジンによる低血圧や徐脈などの有害事象に対する治療法としては、主に薬物注入の緩徐化または停止、補液の促進、下肢挙上、昇圧剤（アトロピンや臭化グルクロニウムなど）の使用などが挙げられます。さらに、研究では、デクスメデトミジンが冠状動脈血流閉塞後の虚血性心筋に対して一定の保護効果があることも判明しています。

3. 高齢患者の術後せん妄に対する伝統的薬物の適用と欠点

3.1 抗精神病薬: 以前の研究では、低用量のハロペリドールが ICU の高齢患者の術後せん妄の発生率を減少させることができることがわかっています。近年、診断技術の発達や多施設・大規模研究により、ハロペリドールでは高齢者の重症患者のせん妄の発症率は低下せず、また高齢者の短期生存率も改善できないことが研究結果で示されている。すでに術後せん妄を経験している方。ハロペリドールは、使用中に中枢神経系や心臓血管系に、椎体外系反応、QT間隔延長、不整脈、低血圧などの副作用を引き起こすため、臨床現場ではこの種の薬剤を常用薬として使用することは推奨されません。せん妄の予防に。

3.2 コリンエステラーゼ阻害剤：コリン作動性欠乏とせん妄との相関関係は複数の研究で示されているが、コリンエステラーゼ阻害剤は高齢患者の術後せん妄の予防に効果がないことが複数の研究で示されている。現在、臨床現場でのコリンエステラーゼ阻害剤の使用は、高齢患者の術後せん妄の予防と治療には推奨されていない。

3.3 ベンゾジアゼピン系薬剤: アルコール離脱またはベンゾジアゼピン系薬剤離脱によって引き起こされるせん妄に対して、この薬剤を使用できます。通常のせん妄患者、またはアルコール離脱やベンゾジアゼピン薬離脱のない高リスクせん妄患者の場合、この薬剤の使用によりせん妄のリスクが増加する可能性があります。したがって、せん妄の日常的な治療にこの種の薬を使用することはお勧めできません。

4. 高齢患者の術後せん妄に対するデクスメデトミジンの適用と利点

4.1 脳神経保護: 新しいタイプの鎮静薬および催眠薬として、デクスメデトミジンは臨床現場で使用されることが増えています。ホフマンら。デクスメデトミジンが脳に神経保護作用を及ぼし、α 2 アドレナリン拮抗薬アテミゾールの作用を逆転させる可能性があることを動物実験で初めて発見した。 Suらによるランダム化二重盲検プラセボ対照試験。低用量デクスメデトミジン (1 時間あたり 0 ～ 1 μ G/kg) の予防的使用により、手術後 7 日目の高齢の ICU 患者におけるせん妄の発生率を効果的に低減できることを発見しました。

カラスコら。ハロペリドールと比較して、デクスメデトミジンはICUで人工呼吸器を持たない患者の滞在時間を短縮し、せん妄の発生率を減らすことができることを発見しました。現在、デクスメデトミジンの脳神経に対する保護機構について多くの研究が行われています。デクスメデトミジンは、主に交感神経活動の阻害、カテコールアミン濃度の低下、グルタミン酸放出の阻害、細胞アポトーシスの制御によって脳に神経保護効果を発揮することが多くの文献で確認されています。

4.1.1 交感神経系活動の阻害: カテコールアミン濃度の低下: デクスメデトミジンは、交感神経系の活動を阻害し、脳内のモノアミン ニューロンの細胞体および樹状突起に直接作用します。α 2 受容体は、ノルエピネフリンからのカテコールアミンの放出を減少させます。神経終末。デクスメデトミジンは、交感神経系を阻害し、体内のストレス反応を軽減することにより、エンドトキシン誘発性ショックラットにおける炎症因子とサイトカインの放出を減らすことができます。デクスメデトミジンは、脳組織内のカテコールアミンの放出を阻害することにより、ウサギのくも膜下出血によって引き起こされる血管けいれんを軽減し、脳損傷に対する保護効果があります。

4.1.2 カルシウムイオン濃度のバランス: グルタミン酸放出の抑制: 虚血および低酸素状態は、脳内で興奮性アミノ酸 (グルタミン酸など) の放出を引き起こす可能性があります。高濃度のグルタミン酸は、ニューロン内の N-メチル-D-アスパラギン酸受容体の過剰な興奮を引き起こし、カルシウムイオンの流入とカルシウム依存性プロテアーゼの活性化を引き起こし、細胞骨格損傷とフリーラジカル損傷を引き起こす可能性があります。デクスメデトミジンは、シナプス前膜 α 2-AR を活性化し、N 型電位依存性カルシウム チャネルを阻害し、カルシウム イオンの流入を直接阻害します。同時に、外向きのカリウムチャネルを開き、シナプス前膜を脱分極させ、カルシウムイオンの流入を間接的に阻害し、グルタミン酸の放出を阻害することもあります。

4.1.3 細胞アポトーシスの制御: 細胞アポトーシスは、主にカスパーゼ-1、カスパーゼ-3 などが関与する複数の遺伝子によって制御される多細胞生物の能動的にプログラムされた死です。別の実験では、デクスメデトミジンがカスパーゼ-3、長期的な神経認知機能への影響を防ぎ、ラット肺の虚血再灌流損傷を軽減します。

4.2 麻酔薬の投与量の削減: デクスメトミジンは臨床現場で麻酔補助剤としてよく使用され、吸入麻酔薬、プロポフォール、ミダゾラム、オピオイドとの相乗効果があります。併用すると他の麻酔薬の投与量を減らすことができます。文献報告によると、セボフルランやイソフルランなどの吸入麻酔薬は血液脳関門（BBB）の透過性を高め、それによって術後せん妄の発生と進行を促進する可能性があります。

デクスメデトミジンは中枢神経系のα 2 受容体を活性化し、視床下部下垂体副腎軸（HPA）の機能不全を改善し、ストレス反応を弱め、セボフルラン麻酔後の感覚系および運動系への損傷を軽減します。

4.3 血行力学的安定性の維持: 高齢患者、特に高血圧や冠状動脈性心疾患などの併発疾患のある患者は、血圧の急激な変動を避けるために、手術中の血行力学的安定性の維持に注意を払う必要があります。開頭手術では、強い痛み刺激により交感神経が活性化し、血圧や頭蓋内圧が大幅に上昇することがあります。 Sandersらの研究では、頭蓋内腫瘍切除術を受ける全身麻酔患者にデクスメデトミジンを投与すると、開頭術や頭皮解剖などの手術中の重篤な血行動態の変動が軽減され、降圧薬の投与量も削減できることが示された。

5. 高齢者の術後せん妄に対するデクスメデトミジンの推奨投与方法と投与量

術中補助鎮静とデクスメデトミジンによる術後 ICU 鎮静の両方が、高齢患者の術後せん妄の発生率を低下させ、術後せん妄の期間を短縮することが示されています。欧州連合は、成人患者の鎮静剤と​​してデクスメデトミジンを承認しました。デクスメデトミジンの注入による最も一般的な副作用は、主に低血圧や徐脈などの心血管イベントの発生です。臨床使用では、患者の低血圧や徐脈の発生に細心の注意を払う必要があります。このような状況は臨床現場で発生する頻度は低いですが、それでも真剣に受け止め、心停止を引き起こすのを避けるために予防する必要があります。高齢者では腎機能が低下することがよくあります。主に腎臓から排泄されるデクスメデトミジンを使用する場合、μ G/kg のタイミングとして 0.5 のゆっくりとした注入負荷を考慮するか、10 分以上の注入を考慮するか、予防のために無負荷を使用する必要があります。